抗真菌抗生素

分类 按化学结构抗真菌**物分为 棘白菌素类 多烯类 嘧啶类 作用于真菌细胞膜上麦角甾醇的抗真菌**物 **类 氮唑类[编辑本段]作用 能抑制或杀灭真菌的**物。除一些古老的抗真菌外用**如水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等外，抗真菌作用显著的新**有抗生素和合成**两大类。①抗生素。主要有灰**、制霉菌素和二性霉素b等。灰**只对皮肤癣菌病有效，主要是头癣、体癣、股癣、手足甲癣等，口服时，20～30天为一个疗程，需合并外用治癣**物。长期使用有少数浅部真菌产生耐**菌株，可换用酮康唑。制霉菌素治疗胃肠道念珠菌病，外用治疗皮肤**念珠菌感染，也可制成坐**。二性霉素b主要治疗深部真菌病，如系统性念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、结合菌病、芽生菌病、巴西副球孢子菌病、球孢子菌病和组织胞浆菌病等。将此**加入5％葡萄糖溶液中，缓慢静脉滴注。②合成**。包括：咪唑类**物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。5-氟胞嘧啶治疗念珠菌病、隐球菌病和着色芽生菌病。克霉唑、益康唑和咪康唑基本供外用。咪康唑也可静脉滴注。酮康唑也可口服。外用时主要治疗皮肤真菌病和皮肤念珠菌病。口服和静脉滴注主要治疗深部和浅部的真菌病。抗真菌**容易影响白细胞及肝功能，长期使用造成一过性gpt上升或白细胞下降，停**可愈。5-氟胞嘧啶从尿中排泄，肾功能不良者可在血中聚集，引起中毒，故肾功能差者应禁用或慎用。二性霉素b可损伤**，并引起血钾降低，有人有发冷、发热反应，少数人可引起血栓性静脉炎。酮康唑应特别注意肝脏受损问题。长期使用可引起血中雄激素水平降低和肾上腺皮脂功能受到抑制。5-氟胞嘧啶易产生耐**性，为避免耐**性的产生，一开始就使用大剂量，也可与二性霉素b合并使用，二**有协同作用。5-氟胞嘧啶也可与酮康唑合并使用。二性霉素b不能与酮康唑合用，因二**有相互干扰的作用。临床试用的依特拉康唑抗菌谱广，毒性小，优于酮康唑，治疗曲霉病、隐球菌病、组织胞浆菌病、念珠菌病、孢子丝菌病、着色芽生菌病和皮肤癣菌病等，均有较好疗效。供外用的还有联苯苄唑、氟康唑、环吡氧胺和萘替芬等。真菌感染可分为浅表真菌感染和深部真菌感染两种。自从第一个抗真菌**物两性霉素b 问世以来，人类与真菌的斗争已持续了40多年。迄今，人们在预防和治疗浅表真菌病方面已取得了很大的进展，在深部真菌病的研究方面也获得了一定的成效[1-2]。然而，随着免疫**、广谱抗生素、抗肿瘤**物的广泛应用，腹膜透析、血透和移植工作的开展以及免疫缺陷性疾病的出现，导致条件致病菌感染剧增，真菌病的发生率也随之大幅度上升。因此，寻求新型、高效、安全抗真菌**物的研究迫在眉睫。1 抗真菌**物的发展史[3]20世纪30年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到灰**，第1个发现并被用于临床；1944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；1960年两性霉素b被用于临床；1981年酮康唑口服制剂在美国上市，第1个**类**物萘替芬进入临床试验；1990～1992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；1993～1995年报道了第2代**类抗真菌**物；1995～1996年上市了第2 个**类**物特比萘芬，以及两性霉素b脂质体制剂。1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001～2002 年上市了2个刺白菌素类**物卡泊芬净和米卡芬净。2003 磷氟康唑在日本上市 2 主要抗真菌**物临床应用现状及进展 2.1抗真菌抗生素[4-6]2.1.1多烯类抗生素 近年报道的多烯大环内酯有高轮烯（takana-waene）、3841 h1、h3、ab023、ab400 与tpu-0043等近10种。七烯大环内酯3874h1 与h3抗真菌谱广，活性稍强于两性霉素b。此外尚未见抗菌活性与急性毒性明显优于两性霉素b者。两性霉素b抗真菌谱广，对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球饱子菌、荚膜组织胞浆菌、抱子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效，缺点是毒副反应较强，但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的**物。通过对两性霉素b进行结构改造可以降低其毒性。amb**ome在欧洲得到广泛的验证，但因其昂贵的价格限制了其广泛应用。有人建议将两性霉素b与“脂肪乳”合用，可降低费用，且容易制备。但这些“自产”的两性霉素b的脂质复合物没有标准化，尚未有质量控制标准。这些**物似乎更不稳定，肾毒性可能会更大。另外，制霉菌素的脂质复合物正在进行临床试验，但目前尚没有关它与两霉素b对比的数据[7]。近年来，国外对其剂型改造后，在临床上继续发挥着良好作用。目前有三种不同脂质体剂型的两性霉素b供患者应用。①两性霉素b脂质体是用脂质体将两性霉素b包裹而成的**物，由美国明日之星公司研制开发，1991年首先在英国和爱尔兰上市，商品名amb**ome，而后相继进入欧洲13个**以及北美和亚洲市场，1997年8月11日获得fda批准。两性霉素b脂质体在国外应用了多年，主要经营厂商是gilead sciences和日本藤泽公司，2000年的销售额分别为1.411亿美元和0.778亿美元。②两性霉素b脂质复合物（ablc）是脂质体与两性霉素b交织而成的**物，商品名abelcet。1995年11月20日获得fda批准，首先在英国上市，次年已在欧美部分**上市，目前主要由爱尔兰的伊兰公司销售，2000年该产品在全球排第455位，市场份额为0.64亿美元。③两性霉素b胶质分散体（abcd）商品名为am-photec，是用硫酸胆因醇与等量的两性霉素b混合包裹而成，已在欧洲和美国广泛用于临床。2.1.2 脂肽类、糖脂类 微生物产生的环状脂肽棘球康定、纽莫康定、牡仑康定、阿枯菌素、孢利芬净、fr-9014**与wf11899a等选择地抑制β-1,3-d-葡聚糖合成酶，阻断真菌细胞壁合成。为了增大此等天然物的水溶性，降低毒性，设计合成并筛选出多种半合成脂肽，其中卡帕芬净与米卡芬净已相继上市，还有一些品种正在研究开发中。卡泊芬净 由纽莫康定bo半合成制得，对β-1,3-d-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70～100倍。具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性，对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。制剂用二醋酸盐，单剂静脉滴注70mg，血**浓度（cmax）12.4μg/ml，消除半衰期（t1/2）9～10h。适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。在治疗侵袭性曲霉菌病中，对其他**物治疗无效和不能耐受的患者有效率分别为36％和70%，不良反应发生率为13.8％。对念珠菌感染的疗效约90％优于两性霉素b约67％，不良反应发生率约8％明显低于两性霉素b约25％。米卡芬净 由纽莫康定ao修饰制得。对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用，对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用，但对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。每日静脉点滴其钠盐1次（75mg），第4天达到稳态，cmax为1010.87μg/ml，消除半衰期为14.0h。治疗侵袭性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌病、念珠菌血症与食道念珠菌病等在日本与欧美的有效率分别为71％与89.7％，不良反应发生率各为17.9％（不包括临床化验值异常例）与39.0％（包括临床化验值异常例）。2.2吡咯类抗真菌**物 2.2.1咪唑类 咪唑组中常用的有酮康唑，其次有克霉唑、咪康唑、益康唑等，临床常用于局部用**。酮康唑 酮康唑是治疗浅部真菌感染的首选**物，但对血脑屏障的穿透性较差，不适宜用于治疗真菌性脑膜炎，对曲霉菌、毛霉菌或足分枝菌的抗菌作用不佳，因此在临床上不适于治疗上述真菌感染。酮康唑的肝**性较大，一般情况下停**后可逐步恢复，但近年来有多例引起严重肝毒性甚至死亡的报道。因此临床应谨慎使用。现常用剂型多为洗剂、霜剂、软膏剂等外用剂型。在我国上市的酮康唑剂型主要有胶囊、片剂、乳膏剂、软膏剂和洗剂等。益康唑 该**主要用于湿疹、由真菌或革兰氏阳性菌感染所致的细菌し舨〉闹瘟啤d壳坝τ米疃嗟氖怯裳钌?埔┕?狙兄坪铣傻囊恢滞庥酶捶饺楦啵ㄏ跛嵋婵颠?曲安奈德），商品名：派瑞松（pev**one），是西安杨森推出的又一主导产品，1997年才引进**，经过短短的三年时间就以其良好的渗透功效，使杀菌成分能够深入到皮肤深层消灭病源，而确定了其在皮肤病用**市场的领先地位，也是西安杨森在皮肤病领域内又一个核心产品。2.2.2**类 主要品种有氟康唑和伊曲康唑。其为第三代抗真菌**物，是目前临床上治疗深部真菌感染的首选**物[8]。氟康唑 氟康唑与真菌细胞膜上细胞色素p450酶的铁原子结合而导致真菌死亡。属广谱抗真菌**，但其体内抗菌活性明显高于体外。体内抗真菌活性比酮康唑强5～20 倍。口服易吸收且分布广，半衰期长达30h，脑脊液中浓度为血**浓度的60%，生物利用度达90%以上，不受胃酸与进食的影响，组织分布广，主要经肾小球滤过，80%以上的**物以原形从尿中排出。由于氟康唑在尿液中的浓度是血液中峰浓度的10倍，所以对由白色念珠菌属、酵母菌属等起的泌尿系统真菌感染都有很好的疗效。主要用于各种念珠菌、隐球菌病及各种真菌引起的脑膜炎及**病患者口腔、消化道念珠菌病等。伊曲康唑 伊曲康唑对真菌的细胞色素p450的作用更加专一，比酮康唑毒性更低，疗效更强，它与酮康唑一样，在**病人及骨髓移植病人的吸收不好。当它与食物同服时，吸收明显增加，与某些饮料同服时，吸收增加。当它与某些经cyp代谢的其他**物同用时，将会发生严重的**物相互作用。值得重视的是，它与特非那丁、阿司氮唑或c**apride合用时会发生危及生命的室性心律失常。伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选**物。两性霉素b仍然用来治疗**病人中危及生命的组织胞浆菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情，并用于长期维持治疗。伊曲康唑未获准用来治疗丛霉菌感染和孢子丝菌病，便它仍被用来治疗一些不常见的真菌感染。2.3 丙胺类 该类抗真菌**物是通过抑制角鲨烯环氧化酶，使角鲨烯积聚，导致麦角甾醇的生物合成受阻，从而引起细胞死亡。因角鲨烯环氧化酶不依赖细胞色素p450，故该类**物的毒性比三氮唑类小。该类**物具有良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。它们并非以底物形式产生抑制作用，与酶结合无位置特异性，可以抑制整个酶系统。代表**物有萘替芬和特比萘芬。特比奈芬 特比奈芬是一种**类化合物，对皮肤真菌及一些局部真菌感染有效。它的软膏剂及口服制剂在欧洲已上市，片剂在美国则刚被用来治疗甲癣及其他癣病。通过抑制角鲨烯环氧化酶而起作用，它能杀灭包括曲霉菌在内的绝大多数丝状真菌，并能在指甲及有角质层处富集。它对皮肤真菌的效果优于对念珠菌病，对皮肤念珠菌感染也有效。副作用很小，包括味觉异常，胃肠道不适，极少出现肝炎及斑疹。3 结束语 抗真菌治疗的巨大进展可概括为：1.**类口服**物用于治疗地方性和机会性真菌病；2.伊曲康唑被发现对曲霉菌病有效；3.氟康唑被证实对全身性念珠菌病和隐球菌病有效；4.氟康唑成为球孢子菌笥脑膜炎的治疗**物；5.地方性睦菌病的门诊治疗成为常规；6.低毒性的两性霉素b的脂质复合物用于临床；7.酵母菌的体外抗真菌敏感性试验标准化。当前，抗真菌**物毒副作用的降低和耐**性的改善仍然是抗真菌**物研究的主题。此外,中草**的抗真菌活性越来越受到关注，寻找和利用**用植物中天然抗真菌活性成分为母体设计新型抗真菌**物也是研究的一个方向 20210311