伊匹木单抗临床实验效果到底怎么样？

物治疗组：抗肿瘤**，单**抗体
atc代码：l01xc11。作用机理
细胞毒性t淋巴细胞抗原-4（ctla-4）是t细胞活性的关键调节。易普利姆玛是一个ctla-4的免疫检查点**阻断t细胞抑制信号诱导的ctla-4通路，增加其动员装入针对肿瘤细胞的直接的t细胞的免疫攻击反应性t效应细胞的数量。ctla-4阻断也可以减少t调节细胞的功能，这可能有助于抗肿瘤免疫应答。易普利姆玛可以选择性地耗尽的t调节性细胞在肿瘤部位，从而增加在其驱动肿瘤细胞死亡的肿瘤内的t-效应/t调节性细胞的比率。**效学作用
在黑色素瘤患者，谁收到易普利姆玛，平均外周血绝对淋巴细胞计数（alc）在整个诱导给**期间增加。在第2阶段的研究中，这种增加是剂量依赖性的。在mdx010-20（参见5.1节），易普利姆玛在3mg/kg的有或无的gp100增加alc整个诱导给**时间，但谁单独接受一种试验的gp100肽疫苗的对照组患者中观察到的alc没有有意义的改变。在黑色素瘤患者的外周血，用易普利姆玛与它的作用机制相一致治疗后观察到活化的hla-dr+cd4+和cd8+t细胞的百分比平均增加。在中央存储器（ccr7+cd45ra-）cd4+和cd8+t细胞的百分比和较小，但显著平均增加，意味着在效应记忆（ccr7-cd45ra-）的百分比增加，也与易普利姆玛治疗后观察到的cd8+t细胞。免疫原性
患者的晚期黑色素瘤谁在2期和3期临床试验中，接受易普利姆玛小于2％开发了针对易普利姆玛的抗体。无过任何与输液有关，或围滴注过敏或过敏性反应。未检出对易普利姆玛的中和抗体。总体而言，抗体开发和不良反应之间没有明显的相关性。临床试验
在3毫克/公斤的患者推荐剂量与先前治疗晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤易普利姆玛的总生存期（os）的优势表现在一个3期研究（mdx010-20）。与眼黑色素瘤，原发性cns黑素瘤，活性脑转移，人类免疫缺陷病毒（hiv），b型肝炎和c型肝炎病人不包括在关键临床试验。临床试验排除了患者ecog评分>1和黏膜黑色素瘤。例无肝转移谁了基线的ast>2.5×uln，患者肝转移谁了基线的ast>5×uln，并与基线总胆红素≥3×uln也被排除在外的患者。对于患有自身免疫性疾病的历史，也见4.4。mdx010-20
一项3期，双盲研究纳入患者谁曾一直与包含一个或多个以下的方案治疗晚期（不可切除或转移性）黑色素瘤：il-2，达卡巴嗪，替莫唑胺，福莫司汀，或卡铂。1：患者在3随机1比单纯接受易普利姆玛3毫克/公斤+研究性的gp100肽疫苗（gp100），易普利姆玛3mg/kg的单**治疗，或gp100。所有患者均为hla-a2*0201型;这种hla类型支持的gp100的免疫演示。不管他们的基线braf突变状态患者参加。易普利姆玛的患者接受每3周为4剂耐受（诱导疗法）。患者诱导期完成前表观肿瘤负荷增加而继续诱导治疗耐受如果他们有足够的性能状态。肿瘤对易普利姆玛的评估在约12周进行的，诱导治疗结束后。与易普利姆玛（再处理）附加治疗是提供给那些谁最初的临床缓解（pr或cr）之后开发的pd或后sd（每修改后的who标准）>从第一肿瘤评估3个月。主要终点是os中的易普利姆玛+gp100组对比的gp100组。关键的次要终点是os的易普利姆玛+gp100组与中易普利姆玛单**治疗组与易普利姆玛单**治疗组在主场迎战的gp100组。共有676例患者随机：137的易普利姆玛单**治疗组，403到易普利姆玛+gp100组，136到的gp100治疗组。大部分感应期间收到的所有4个剂量。在gp100组8易普利姆玛单**治疗组中，易普利姆玛的gp100+组为23和1：32例接受再治疗。随访时间范围可达55个月。基线特征以及不同群体平衡。平均年龄为57岁。病人的大部分（71-73％）有m1c阶段疾病和患者的37-40％，在基线升高的乳酸脱氢酶（ldh）。总共有77名患者此前曾治疗脑转移的历史。含易普利姆玛的治疗方案证实比在操作系统中的gp100对照组有统计学显著的优势。对于易普利姆玛单一疗法和gp100的操作系统比较危险比（hr）为0.66（95％ci：0.51，0.87，p=0.0026）。由亚组分析，观察到的os的好处内的大部分患者的亚组（m[转移]-工段，现有白介素-2，基线ldh，年龄，性别，和类型和现有疗法的数目）是一致的。然而，对于以上的女性50岁，易普利姆玛支持治疗的os益处的数据是有限的。易普利姆玛女性超过50岁的疗效不确定，因此。由于亚组分析仅包括少量的病人，没有明确的结论可以从这些数据中可以得出。1年和2年的操作系统和中位数估计利率在表3中。表3：mdx010-20总生存率
易普利姆玛3毫克/千克
一个 的gp100肽疫苗是一个实验性的控制。在易普利姆玛3毫克/公斤单**治疗组，中位os为22个月和8个月的患者分别为sd和那些与pd。在此分析的时间，中位数是没有达到的患者的cr或者pr。对于需要再处理谁的患者，borr是易普利姆玛单一疗法组中38％（3/8例），和的gp100组中0％。疾病控制率（dcr）（定义为cr+pr+sd）分别为75％（6/8例）和0％。因为病人在这些分析数量有限的，就可以得出有关易普利姆玛再治疗的疗效没有明确的结论。开发或临床活性以下易普利姆玛治疗的维护是使用或不使用全身**的相似。其他研究
易普利姆玛3mg/kg的单**治疗的化疗初治患者os跨2期和3期临床试验（n=78;随机）合并，并在治疗初治患者两个回顾性的观察性研究（n=273和n=157）为一般是一致的。在两个观察研究，12.1％和病人33.1％有脑转移在晚期黑素瘤诊断的时间。在这些研究中，估计1年生存率分别为59.2％（95％ci：53.0-64.8）和46.7％（95％ci：38.1-54.9）。预计1年，2年和3年生存率为化疗过的患者率（n=78）在整个第2阶段和3期临床试验的汇总分别为54.1％（95％ci：42.5-65.6），31.6％（95％ci：20.7-42.9）和23.7％（95％ci：14.3-34.4）。欧洲**品管理局已推迟到与yervoy提交的研究结果在儿科人口的一个或多个子集黑色素瘤（见小儿使用的信息第4.2节）治疗中的义务。5.2**代动力学特性
易普利姆玛的**物动力学在785例晚期黑素瘤谁收到感应剂量范围为0.3至10mg，研究/kg的给**一次，每3周4次剂量。ç 最大值，c 分钟并易普利姆玛的auc被发现是检查的剂量范围内的剂量成比例。在易普利姆玛每3周施用的重复给**，间隙被发现是时间不变的，并且观察到最小的全身性累积为明显通过累积索引1.5倍或更小。易普利姆玛稳态是由第三剂量达到。根据得到易普利姆玛的参数群体**代动力学分析，下面的平均值（变异的百分比系数）：15.4天（34.4％），终末半衰期;16.8毫升/小时（38.1％），全身清除;在7.47升（10.1％）的稳态分布容积。均值（变化的百分比系数）易普利姆玛ç 分钟稳态用3毫克/千克诱导方案实现为19.4微克/毫升（74.6％）。易普利姆玛间隙随体重和基线增加ldh升高;然而，不需要调整剂量为毫克/公斤的基础上ldh升高或给**后的体重。间隙并不受年龄（范围23-88岁），性别，同时使用布**或达卡巴嗪，体能状态，hla-a2*0201的状态，轻度肝损害，肾损害，免疫原性，和以前的**治疗。因为在非白人族群足够的数据没有得到认真比赛的影响。没有对照研究已进行评估儿科人群或患者肝，肾功能损害易普利姆玛的**代动力学。基于在497治疗晚期黑素瘤的曝光-反应分析，os为独立事先全身**治疗的并具有较高的易普利姆玛cminss血浆浓度升高。肾功能不全
在转移性黑色素瘤患者的临床研究数据的群体**代动力学分析，预先存在轻度和中度肾功能不全不影响易普利姆玛的间隙。与预先存在的严重肾损害的临床和**代动力学数据是有限的;调整剂量的潜在需要无法确定。肝功能损害
在转移性黑色素瘤患者的临床研究数据的群体**代动力学分析，预先存在轻度肝受损不影响易普利姆玛的间隙。与预先存在中度肝损伤的临床和**代动力学数据是有限的;调整剂量的潜在需要无法确定。没有患者预先存在严重肝损伤在临床研究中被确定。5.3临床前安全性数据
在猴子静脉重复给**毒理学研究，易普利姆玛一般耐受性良好。免疫介导的不良反应很少观察（〜3％）和包括结肠炎（这导致在一个单一的病死率），皮炎，和输注反应（可能是由于从一个快速喷射率造成的急性细胞因子释放）。在甲状腺和**的重量的减少被认为在一项研究中没有伴随病理结果;这一发现的临床意义是未知的。易普利姆玛产前和产后发育的影响在食蟹猴的一项研究进行了调查。易普利姆玛接收怀孕猴子每3周从器官发生的发作在第一三个月通过输送，在暴露（auc）的水平或者类似或比临床剂量的3毫克/千克易普利姆玛的相关的那些高。妊娠的前两个三个月期间检测在重放无治疗相关的不良影响。在孕晚期开始，双方易普利姆玛组经历了流产，死胎，早产的发生率较高（与相应的低出生体重），相对婴儿死亡率控制动物;这些发现是剂量依赖性的。此外，发展的外部或内脏畸形在婴儿2暴露出来的泌尿生殖系统被确定在**内，以易普利姆玛。一个女婴有左肾和输尿管的单侧肾发育不全，一个男婴有一个无孔尿道与相关的尿路梗阻和皮**囊水肿。这些畸形的治疗的关系目前还不清楚。研究以评估未进行易普利姆玛的诱变和致癌潜力。尚未完成生育的研究。6.****细节
辅料6.1列表
三**（2-氨基-2-羟甲基-1,3-****）
氯化钠
甘露醇（e421）
喷替酸（二乙烯三酸）
聚山梨酯80
**（用于ph调节）
**（用于ph调节）
注射用水
6.2不兼容
在不存在相容性的研究，这种****产品不能与其它****产品混合。6.3保质期
未开封的**瓶：3年
开场后：
解决方案输液：从一个微生物来看，一旦打开，****产品应注入或稀释，并立即注入。化学和未稀释的或稀释的浓缩物（1和4之间毫克/毫升）的物理使用中的稳定性已被证明为在25℃下24小时和2至8℃。如果不立即使用，输液溶液（未稀释或稀释的）可以被存储为最多24小时在冰箱中（2℃至8℃），或在室温下（20℃至25℃）。6.4特别注意事项存储
储存在冰箱（2°c-10°c）。不要冻结。存放在原包装，以避光。对于****产品的第一开口或稀释后的储存条件，请参见6.3节。6.5自然和容器的内容
10ml采用小瓶（i型玻璃）与止动件（涂丁基橡胶）和倒装断密封（铝）的无菌浓缩物。1包大小。40ml如小瓶（i型玻璃）与止动件（涂丁基橡胶）和倒装断密封（铝）的无菌浓缩物。1包大小。并非所有的包装规格可能会在市场上销售。6.6特别注意事项处置等处理
准备应该由经过培训的人员按照良好做法的规则来进行，特别是在无菌。计算剂量：
为病人处方剂量以mg/kg的给予。在此基础上规定的剂量，计算出总的剂量给予。可能需要yervoy浓缩物多于一个的管形瓶中，得到对患者的总剂量。yervoy精矿每次10毫升小瓶提供50毫克的易普利姆玛;每次40 ml容量瓶中提供200毫克的易普利姆玛。以mg总易普利姆玛剂量=病人的以kg×在毫克/千克处方剂量的重量。yervoy浓缩物的体积以制备剂量（毫升）=以mg总剂量，除以5（该yervoy浓缩物强度为5毫克/毫升）。准备输液：
请注意，以确保无菌处理，当你准备输液。输液应当在层流罩或安全柜使用标准预防措施静脉内制剂的安全处理来制备。yervoy可用于静脉内给**或者：
无需稀释，转移到使用合适的无菌注射器输液容器后;要么
稀释至高达5倍浓缩物的原始卷（最多4份稀释剂与浓缩物的1份）之后。的最终浓度应为1至4毫克/毫升。稀释浓缩yervoy，您可以使用：
氯化钠9毫克/毫升（0.9％）的注射溶液;要
50毫克/毫升（5％），用于注射的葡萄糖溶液
步骤1
允许在室温下静置约5分钟yervoy的小瓶的适当数量。检查yervoy浓缩颗粒物或变色。yervoy浓缩物是透明到轻微乳白色，无色至浅黄色的液体，可能含有光（少数）颗粒。如果颗粒和变色的迹象不同寻常的量存在，请勿使用。撤回使用适当的无菌注射器yervoy浓缩物所需的体积。第2步
将浓缩物进入无菌，抽空玻璃瓶或iv袋（pvc或非pvc）。如果适用，稀释用氯化钠所需体积9毫克/毫升（0.9％），用于注射或50毫克/毫升（5％），用于注射葡萄糖溶液溶液。轻轻拌匀通过手动旋转输液。行政：
yervoy输液不能作为静脉推或弹丸注射给**。辖yervoy静脉滴注了一段90分钟。yervoy输注不应与其它**剂相同的静脉线路被同时注入。用于输液的单独输液线。使用输液器和一个行，无菌，无热原的，低蛋白结合过滤器（0.2微米至1.2微米孔径）。yervoy输液兼容：
pvc输液器
聚醚砜（0.2微米〜1.2微米）和尼龙（0.2微米）的行的过滤器
冲洗用氯化钠9毫克/毫升（0.9％），用于注射的溶液或50毫克/毫升（5％）在输注结束注射葡萄糖溶液的行。任何未使用的**品或废弃材料应按照当地要求被丢弃。 20210311