简述nk细胞的杀伤机制

小6子 2024-05-25 04:11:43

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（一）自然杀伤活性由于nk细胞的杀伤活性无mhc限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。 nk细胞胞浆丰富，含有较大的嗜天青颗粒，颗粒的含量与nk细胞的杀伤活性呈正相关。nk细胞作用于靶细胞后杀伤作用出现早，在体外1小时、体内4小时即可见到杀伤效应。nk细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞(包括部分细胞系)、病毒感染细胞、某些自身组织细胞(如血细胞)、寄生虫等，因此nk细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素，也参与第ⅱ型超敏反应和移植物抗宿主反应。 1. 识别靶细胞 nk细胞识别靶细胞是非特异性的，这与ctl识别靶细胞机理不同，但确切的机理尚未明了。现已知淋巴细胞功能相关抗原-1(lfa-1) 与靶细胞表面的细胞间粘附分子-1(icam-1)的作用参与nk细胞的识别过程，抗lfa-1或抗icam-1 mcab可抑制nk细胞的杀伤活性。此外cd2与lfa-3(cd58)结合以及cd56也可能介导nk细胞与靶细胞的结合。有关白细胞分化抗原和粘附分子分别参见第一章和第二章。 2. 杀伤介质主要有穿孔素、nk细胞毒因子和tnf等。 (1) 穿孔素: 穿孔素是一种由nk、ctl、lak等杀伤细胞胞浆颗粒释放的杀伤靶细胞的介质，有关穿孔素的结构和功能参见本章第二节。从胞浆颗粒中纯化的穿孔素在体外能溶解多种肿瘤细胞，抗穿孔素抗体可抑制杀伤活性。il-2可提高穿孔素基因的转录。il-6可以促进il-2对穿孔素基因转录的诱导作用。丝氨酸酯酶可能有活化穿孔素的作用。 (2) nk细胞毒因子: nk细胞可释放可溶性nk细胞毒因子(nk cytotoxic factor, nkcf),靶细胞表面有nkcf受体，nkcf与靶细胞结合后可选择性杀伤和裂解靶细胞。 (3) tnf: 活化的nk细胞可释放tnf-α和tnf-β(lt)，tnf通过①改变靶细胞溶酶体的稳定性，导致多种水解酶外漏；②影响细胞膜磷脂代谢；③改变靶细胞糖代谢使组织中ph降低；④以及活化靶细胞核酸内切酶，降解基因组dna从而引起程序性细胞死亡等机理杀伤靶细胞。tnf引起细胞死亡过程要明显慢于穿孔素溶解细胞的作用过程。 (二)adcc (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) 表7-13 nk细胞产生的细胞因子 nk细胞表面具有fcγrⅲa,主要结合人igg1和igg3的fc段(cγ2、cγ3功能区),在针对靶细胞特异性igg抗体的介导下可杀伤相应靶细胞。 il-2和ifn-γ明显增强nk细胞介导的adcc作用。以前认为在淋巴细胞中由k细胞介导adcc,但至今仍未发现k细胞特异的表面标记,也不能证实k细胞是否属于一个独立的细胞群，很可能nk是介导adcc的一个主要淋巴细胞群。具有adcc功能的细胞群除nk外，还有单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。 (三)分泌细胞因子活化的nk细胞可合成和分泌多种细胞因子，发挥调节免疫和造血作用以及直接杀伤靶细胞的作用。此外，nk细胞可抑制pwm体外诱导b细胞的分化及抗体应答，其机理可能通过直接抑制b 细胞或抑制辅佐细胞的抗原提呈作用。 nk细胞通过自然杀伤和adcc发挥的细胞毒作用，在机体抗病毒感染、免疫监视中起重要作用。(1) 抗病毒感染: nk可选择性地杀伤病毒感染的靶细胞。由辅佐细胞或nk细胞所产生的ifn可协同nk的抗病毒作用，而对正常细胞有保护作用。另一方面，病毒感染细胞表面的病毒抗原和其它表面分子使得其对nk的杀伤细胞作用变得更加敏感。在体外，nk可溶解疱疹病毒、牛痘病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、巨细胞病毒和流感病毒感染的靶细胞。体内试验表明， nk低活性小鼠品系对某些病毒感染更加敏感；注射抑制nk细胞的抗asialo gm1抗体可加重小鼠流感病毒性肺炎。此外，nk细胞在体外还可杀伤某些细菌、真菌、原虫等，可能与nk细胞释放某些杀伤介质有关。(2)nk细胞在免疫监视、杀伤突变的肿瘤细胞可能比t细胞具有更重要的作用。某些疾病如chediak-higashi或x性联淋巴增殖综合征患者，由于nk功能缺陷对恶性淋巴细胞增殖疾病特别易感。(3)参与骨髓移植后移植物抗白血病效应 (graft-versus-leukemia effect,gvl): 在体外nk细胞可杀伤某些淋巴样和髓样白血病细胞。骨髓移植后数周内，来自供体的nk细胞在pbl中占相当高的比例。此外，在体内nk细胞还可杀伤某些不成熟细胞如骨髓干细胞、胸腺细胞亚群等。自然杀伤细胞是一种细胞质中具有大颗粒的细胞，也称nk细胞。因为其非专一性的细胞毒杀作用而被命名。没有t细胞b细胞所具的受体，不会进行受体的基因重组。但仍具有一些特殊受体，可以活化或抑制其作用。占循环中淋巴细胞族群的5-10%。和杀死肿瘤细胞有关，可利用分泌穿孔素及肿瘤坏死因子，摧毁目标细胞。自然杀伤细胞属于粒状淋巴细胞，是人体免疫系统的组成部分。它能迅速溶解某些肿瘤细胞，因此开发它的**功能是近年来**研究的重点。圣祖德儿童研究医院的坎帕纳博士等人在新一期《血液》杂志网络版上**说，此前用自然杀伤细胞治疗白血病的研究进展不快，主要是因为自然杀伤细胞对白血病细胞不敏感，也难以在实验室大量培养，而他们在这两个方面都取得了进展。研究人员首先使用了含有各种免疫细胞的血样，将其与经过转基因处理的k562人类白血病细胞混合培养。这种白血病细胞经转基因处理后，表面带有“4－1bbl”和“il－15”两种蛋白质。研究人员发现，转基因白血病细胞能刺激血样中自然杀伤细胞大量生长，其数量很快达到原先的1万倍，这使得自然杀伤细胞能提纯出来。此后，研究人员对自然杀伤细胞进行转基因处理，使其表面生成能识别白血病细胞的受体蛋白。这种受体蛋白能与白血病细胞表面的蛋白质“cd19”结合，促使自然杀伤细胞溶解白血病细胞。坎帕纳等人在论文中说，他们的方法能从少量血样中培养大量自然杀伤细胞，从而使自然杀伤细胞能实际应用于白血病治疗，这尤其适用于接受骨髓移植治疗的白血病患者。医生可以用骨髓捐献者的血样大量培养转基因自然杀伤细胞，然后在移植手术后注射到接受骨髓移植的患者体内，消灭残余的白血病细胞。研究人员说，他们将很快对患有急性淋巴性白血病的儿童进行临床试验。如果试验显示积极效果，这种方法会成为白血病治疗的“利器”之一。 20210311

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